Doug et Griff sont meilleurs amis depuis leur enfance et ont toujours rêvé de refaire un jour leur film préféré : le « classique » Anaconda. Poussés par une crise de la quarantaine, ils décident enfin de réaliser leur rêve et s'enfoncent profondément dans la jungle amazonienne pour tourner leur film. Mais lorsqu'ils tombent sur un véritable anaconda géant, le chaos comique de leur plateau de tournage se transforme en une situation mortellement dangereuse. Le film de leur vie pourrait bien leur coûter la vie...