Les dernières tendances, marques et autres signes extérieurs importent peu pour Josie (Rachael Leigh Cook), Melody (Tara Reid) et Val (Rosario Dawson). Elles sont plus intéressées par leurs vêtements faits maison et la musique qu’elles créent dans leur garage tout en rêvant de devenir des stars. Lorsqu’elles sont « découvertes » par le manager Wyatt (Alan Cumming), qui leur fait immédiatement signer un contrat d ’enregistrement avec Mega Records, Josie and the Pussycats semblent bien être en route pour la gloire. Il ne faut pas longtemps pour que les Pussycats se retrouvent en tête du top national, mais les jeunes filles se doutent rapidement que quelque chose ne tourne pas rond. Comprenant qu’elles ne sont que les pions d ’une machination mise en place par Fiona (Parker Posey), la directrice de Mega Records, pour manipuler la jeunesse américaine, les filles jurent qu’on ne les y reprendra plus et veulent laver leur nom tout en se vengeant de la grande machine commerciale qui les a entraînées jusque là.