New York, Musée d'histoire naturelle. Le gardien Larry Daley constate avec inquiétude que la plaque hiéroglyphée, qui permet aux mannequins, hologrammes et autres animaux empaillés de s'animer à la nuit tombée, est en train de perdre son pouvoir magique...
Larry Daley, un rêveur à qui la chance sourit enfin, fait ses adieux à ses amis du musée, remplacés par des hologrammes destinés à rendre le Musée d'Histoire naturelle plus interactif...
Larry Daley, un éternel rêveur, est persuadé qu'il est destiné à accomplir quelque chose de GRAND malgré toute la malchance qui s'acharne sur lui depuis quelques temps...
